نقش تنظیم کننده های اصلی در متابولیسم سلول، پاسخ به استرس : اشارات  کلینیکی برای درمان چاقی و سرطان

پروتئین کیناز وابسته به AMP ، پروتئین تنظیم کنندۀ اصلی متابولیسم است که از مخمر در طول تکامل به انسان  منتقل شده است زمانی که کمبود انرژی در سلول وجود دارد، AMPK فعالیتهایی از سلول را که انرژی مصرف می کنند خاموش کرده و فعالیتهایی را که انرژی تولید می کنند، بکار می اندازد.

دانشمندان به بررسی نحوۀ عملکرد AMPK در چند دهۀ گذشته پرداخته و متوجه شدند که با فعال شدن AMPK تعداد زیادی از ژنها با دستور " تولید انرژی بیشتر "از طریق تعداد زیادی پیام آبشاری (signal cascades) شروع به فعالیت می کنند. تاکنون دانشمندان از چگونگی عملکرد AMPK و استفاده از مکانیسم اپی ژنتیک در توقف یا کاهش رشد سلولی بی خبر بودند.

پرفسور Berger و پرفسور Och در دانشگاه پنسیلوانیا همراه با دکتر Thompson از مرکز سرطان دانشگاه مکگیل دریافتند که AMPK مستقیماً به جایگاهی از کروموزم بنام پروموتور که تنظیم کنندۀ بیان ژن بر اساس متابولیسم سلولی است متصل می شود.

یافته های این تحقیق بصورت آنلاین درمجلۀ Science وجود دارد.

بر خلاف تغییرات ژنتیکی که همراه با تغییر یا جهشی در ترادف DNA است، تغییرات اپی ژنتیک در سطح هسته انجام می شود اما ترادف DNA تغییری نمی کند بلکه در پروتئین های هیستون تغییراتی صورت می گیرد که این تغییرات اسکلت کروموزم را نیز در بر  می گیرد. هیستونها پروتئین های هسته ای هستند که در تراکم(packaging) و نحوۀ قرار گرفتن DNA در واحد های ساختمانی آن نقش دارند. تغییرات اپی ژنتیک سبب تغییر تاخوردگیهای DNA در کروموزم ها، تغییردر دسترسی پروتئین های تنظیمی به ژنها  و آنزیمهایی که از ژنها نسخه برداری می کنند (برای تولیدmRNA)، می گردد.

دکتر Berger می گوید: " اپی ژنتیک مطالعۀ چگونگی تأثیر عوامل خارج از DNA و نحوۀ اندرکُنش آنها بر روی DNA است . هیچ تغییری در سطح ژن اتفاق نمی افتد. بر اساس کشفیات اخیر، مشخص گردید که اطلاعات اپی ژنتیک نقش مهمی در سلامت انسان و ایجاد بیماری دارد.

دکتر Bungard اضافه می کند: " نتایج تحقیقات ما ارتباط مستقیم بین مقدار انرژی سلول و وضعیت اپی ژنتیک را بیان می کند".

تا بحال محققین دو ژن را که بوسیلۀ AMPK در سطح هیستون در هسته تنظیم می شوند، شناسایی نمودند. نتایج ابتدائی از سلولهای کشت بافت و تحقیقات کنونی محققین بدست آمده است.

نقش اصلی AMPK شناسایی استرس سلولی است. در این تحقیق دانشمندان بوسیلۀ تابش اشعه ماوراء بنفش و کمبود گلوکز (منبع اصلی انرژی سلول) به سلول استرس وارد کردند. در وقایع بعد از استرس، AMPK با شناسایی پیام استرس سلولی و مهاجرت به هسته به پروتئین  p53 که خاموش کنندۀ مهم تومور می باشد، متصل شده و به دنبال آن یک فسفات به هیستون نزدیک به ژن p21 متصل شده و سبب روشن شدن این ژن می شود. فعالیت ژن p21 سبب توقف یا کُند شدن سیکل سلولی تا زمانیکه سطح انرژی سلول به حالت طبیعی بر میگردد، می شود.

مکانیسم مشابهی برای تنظیم سایر ژنهایی که بوسیلۀ AMPK تنظیم می شوند، رخ می دهد. این مکانیسم ها نظیر ذخیرۀ قند ، تولید انسولین و سایر مسیرهای سلولی در چاقی و دیابت دچار تغییراتی می شوند. محققین بر اساس یافته های این تحقیق در چندین مورد دچار شگفتی شدند: این اولین باری بود که دانشمندان نشان دادند AMPK در کروماتین وجود دارد و هسیتونها را هدف قرار می دهد و اینکه p53 در شناسایی استرس از طریق AMPK دخالت دارد.

سایر پروتئین های پاسخ به استرس نیز چنین مسیرهای اپی ژنتیکی را طی می کنند. بنابراین این مسیر ممکن است یک روش مشترک در پاسخ سلول به استرس باشد.

 نتایج این تحقیق امیدهای جدیدی برای درمان بسیاری از بیماریها نظیر سرطان و دیابت بوجود آورده است. برای مثال داروی متفورمین AMPK را هدف قرار می دهد. داروی متفورمین عمومی ترین داروی تجویز شده برای درمان دیابت نوع 2 می باشد. کشف چگونگی تأثیر مستقیم  AMPK در تغییر بیان ژن سبب شناسایی اهداف جدید درمانی خواهد گردید.

منبع: sciencedaily.com